编者按

2021年7月2日-3日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2021 China”在天府之国成都盛大举行。本次大会群英汇聚，为各位肿瘤领域同道带来一场学术盛宴。CCMTV临床频道特邀程颖教授为我们介绍小细胞肺癌领域最新研究进展以及非小细胞肺鳞癌治疗现状。

Q1：请您谈谈在此次ASCO大会上，小细胞肺癌的治疗有哪些新的进展。

程颖教授：

今年ASCO上SCLC的进展主要包括4个方面进展。

第一方面局限期SCLC胸部放疗。胸部放疗的理想剂量和分割模式一直是LS-SCLC研究的热点。今年ASCO会议上SCLC唯一的口头报告是一项LS-SCLC胸部放疗的3期随机对照研究，这项研究也是目前LS-SCLC胸部放疗研究中样本量最大的研究，研究历时11年，最初设计三组的比较，包括标准治疗组45Gy bid，70Gy QD和61.5Gy 巩固加量放疗，中期分析时由于毒性61.5Gy治疗组提前终止，研究的主要终点是中位OS和2年的OS率。研究发现45Gy bid 治疗组与70Gy qd 治疗组无论是中位OS，2年，5年OS率还是中位PFS，2年，5年的PFS率都没有显著差异， 两组患者在3级以上发生率超过10%的治疗相关毒性也是相似的，研究认为70Gy QD的剂量分割模式可以作为LS-SCLC胸部放疗的备选方案。

第二方面的主要进展是SCLC免疫治疗方面的内容。自从IMPOWER133和caspian研究建立了ES-SCLC免疫一线治疗新标准以来，免疫联合化疗已经成为临床实践中越来越多的治疗选择。今年ASCO会议上报告了三项真实世界中免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的研究，这三项研究中看到免疫联合化疗在更加广泛的人群一线治疗是安全的，包括ECOG PS 2分的患者，未经治疗的脑转移的患者，初步的疗效与随机对照临床研究的数据也是相似的，ECOG PS 2-3分的患者的疗效与ECOG PS0-1分患者的疗效也是可比的。免疫新药也是SCLC研究的热点，靶向DLL3和CD3的双特异性抗体AMG 757是一种非IgG样双抗，通过融合1段Fc使半衰期延长，本次会议更新了AMG757治疗复发SCLC患者1期研究的最新结果，研究纳入66例患者，最常的治疗相关的毒性为细胞因子释放综合征，发生率为44%（29例），多数为1-2级，1例为3级，而且经对症治疗和预防性使用糖皮质激素可以获得良好的控制，初步的疗效看，有13例患者获得了确认的PR ,ORR为20%，而且在各个剂量组都看到获益的患者， DOR为8.7个月，可见AMG 757治疗复发SCLC具有良好的安全性和持久的应答，剂量扩增研究正在进行。本次ASCO会议也包括另外一个与AMG 757具有相同作用靶点的双特异性抗体BI 764532，是一种存在Fc区的IgG样双抗，半衰期为10天，即使是在DLL3低表达情况下也能诱导对肿瘤细胞细胞毒作用，本次会议上报告这个药物的1期研究的设计，研究纳入包括SCLC在内的肺神经内分泌肿瘤，需要筛选DLL3阳性的患者。

第三方面靶向药物在SCLC的小样本的探索。安罗替尼联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的小样本2期研究，看到良好的疗效，提示安罗替尼前移一线治疗充满前景，目前我们开展的一项安罗替尼联合化疗联合免疫治疗的一线治疗ES-SCLC的3期随机对照研究正在进行。两项PARP抑制剂治疗复发SCLC的研究也看到一些获益的信号，但还需要进一步验证。

第四方面SCLC分子分型的研究进展。今年ASCO报了一项437例真实世界的SCLC分子分型分析，这项研究证实了根据关键转录因子表达的差异对SCLC进行分型的可行性，也发现SCLC中枢神经转移灶多数为高神经内分泌亚型（SCLC-A和SCLC-N占57.1%）。此外一项SCLC肿瘤组织的单细胞分析还发现了不同的SCLC亚组免疫微环境和转移潜能的差异，N亚型在转移灶更常见，表型为免疫抑制表型，这项研究还发现一种亚克隆，高表达PLCG2，存在不同亚型，干细胞特征，促进转移，与耗竭型CD8+T细胞、促纤维化、免疫抑制单核细胞/巨噬细胞相关，与不良预后相关。

Q2：目前，临床上免疫抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效仍然有待提高，请您谈谈ES⁃SCLC 现有的一线免疫治疗模式应该如何进一步优化，今后免疫治疗ES⁃SCLC的探索方向是怎样的。

程颖教授：

免疫治疗虽然延长了ES-SCLC患者的生存，建立一线治疗新标准，但目前仅有部分患者获益，而且OS的改善也非常有限，免疫治疗在SCLC还需进一步优化疗效，探索能够从免疫治疗中获益的人群。目前已经有几项研究在探索ES-SCLC免疫一线治疗模式，包括免疫联合标准化疗的基础上联合抗血管药物安罗替尼，贝伐单抗，联合新的免疫检查点药物TIGIT抑制剂，联合个体化疫苗，联合岩藻糖GM1神经节苷脂抑制剂BMS-986012，联合胸部巩固放疗等多种模式正在探索。SCLC免疫治疗的另一重要方向就是获益人群的探索。研究者也探索了SCLC分子分型与免疫治疗的相关性，研究者将不表达ASCL1、NEUROD1，POU2F3 3种转录因子的SCLC定义为炎症性I亚型，对IMpower133研究中276患者进行分子分型并与治疗数据联合分析发现，SCLC-I亚型接受免疫治疗的OS为18.2个月，接受化疗为10.4个月，化疗组A、N、I亚组的OS相当，这项研究证实与其他亚型相比，I亚型接受免疫治疗获益更显著，提示I亚型可能是SCLC免疫治疗的预测标志物。

Q3：目前，国内已有多种PD1抑制剂获批用于治疗鳞状NSCLC，请结合您的经验来谈谈在临床上如何为患者选择更合适的治疗方案。

程颖教授：

在我国，肺鳞癌约占NSCLC的25-30%左右，通常缺乏比较有效的治疗手段，晚期患者多年来一直以化疗为主要策略，中位生存时间仅10个月左右。因此，亟需有效的治疗手段改善鳞癌患者的生存状态。

近几年，免疫治疗在肿瘤领域迅速发展，也给肺鳞癌患者带来了更多可选择的治疗方案。NMPA陆续批准了几款免疫药物治疗肺鳞癌的适应症，在2019年10月，基于KEYNOTE042研究数据，NMPA首先批准了帕博利珠单抗单药治疗PD-L1≥1%的NSCLC人群；在今年4月份，基于IMpower110研究，NMPA批准了阿替利珠单抗治疗PD-L1高表达的NSCLC患者。在免疫联合治疗方面，基于KEYNOTE407中国人群数据，2019年11月NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗鳞状NSCLC的适应症，成为我国第一个获批的肺鳞癌免疫联合化疗方案；今年，两个国产的PD-1抑制剂替雷利珠单抗和信迪利单抗联合化疗也先后获批治疗肺鳞癌的适应症。

目前，在临床实践中，针对晚期肺鳞癌患者主要有单药治疗和免疫联合化疗两种策略，如何为患者选择合适的治疗方案？首先要评估患者的PD-L1表达状态，对于PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗单药治疗均是可选择的治疗方案，在选择这两种药物时需要注意的是PD-L1检测的抗体和判读标准是有区别的，帕博利珠单抗采用的Dako 22C3抗体来检测肿瘤细胞PD-L1阳性细胞的比例，而阿替利珠单抗采用的是SP142抗体检测肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1的表达；另外，要考虑患者的体力评分及肿瘤负荷情况，如果患者的身体状态较好，肿瘤负荷较大，临床症状比较明显，可以选择免疫联合化疗的治疗策略，达到快速的降低肿瘤负荷，迅速改善患者的临床症状。

对于PD-L1低表达（1-49%）的患者，临床上采用免疫联合化疗为主的治疗策略，今年ASCO会议FDA汇总了8项获批的III期研究数据，也证实了对于PD-L1低表达的患者，与免疫单药相比，免疫联合化疗可以改善PFS和OS；但是如果患者身体条件较差不能耐受化疗或者拒绝化疗，PD-L1低表达的患者也可以选择给予帕博利珠单抗单药治疗。

对于PD-L1表达阴性或状态未知的患者，目前仍以免疫联合化疗的策略为主，选择哪种免疫药物，除了考虑NMPA获批状态，患者的经济条件、药物的价格均是选择治疗方案时需要考虑的因素。目前，虽然还没有治疗肺鳞癌的免疫药物纳入医保，但是免疫药品价格的下降也让更多的患者有机会接受到免疫治疗。

免疫治疗改变了中国肺鳞癌患者的治疗现状，随着免疫治疗在临床的广泛应用，将极大的改善患者的生存状态，让肺鳞癌患者也看到了长期生存的曙光。目前，仍在不断的探索和优化免疫治疗策略，未来免疫治疗将惠及更多的肿瘤患者。

程颖教授

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家。吉林省肿瘤医院党委书记；吉林省癌症中心主任；吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任；吉林省肺癌诊疗中心主任。中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长；CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员；CSCO临床研究专家委员会候任主任委员；中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员；CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员；CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员；中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员；中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员；中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员；全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员；国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员；吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员；吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员；担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

文章供稿：程颖教授